寒冷凝集素症(CAD)とは

身体が体温以下の低温にさらされることをきっかけに、血液中の赤血球同士が集まって固まったり(凝集)、赤血球が破壊されたり(溶血)する病気です。

寒冷凝集素症では、赤血球が凝集を起こすことで体内の細い血管を詰まらせたり、赤血球が破壊され数が減少したりするので、貧血などの症状を呈します。

この凝集や溶血が起こる原因に自己抗体が関係しているので、寒冷凝集素症は自己免疫性溶血性貧血(AIHA)のひとつとして考えられています。

ちなみに、この自己免疫性溶血性貧血では、反応する温度によって温式AIHAと冷式AIHAがあり、寒冷凝集素症は冷式AIHAに分類されます。

自己免疫疾患としての溶血性貧血

先ほど、寒冷凝集素症は自己抗体が関係していると説明しました。少し専門的になりますが、この病気の成り立ちや病態について解説したいと思います。

私たちの身体には免疫系という仕組みがあり、異物が体内に侵入してくると敵とみなして攻撃をするようになっています。正常な免疫系では自己を攻撃することはありません。

攻撃の方法には、飛び道具(抗体)を使ったり、免疫系の中心である単球が敵(抗原)を食べたりする(貪食)方法があります。

また、赤血球は酸素運搬の役割をもつ細胞で、約120日間体内を循環すると脾臓や肝臓などで破壊されます。

生理的寿命(約120日)を迎える前に破壊されることを、「溶血」といい、本来は脾臓や肝臓などの臓器(＝血管外)で破壊されますが、何かしらの理由で血管内にて生理的寿命を迎える前に破壊されることを、「血管内溶血」といいます。

寒冷凝集素症は、寒冷凝集の性質を持つ抗体のIgMが過剰に産生されることが、病態の主な原因と考えられます。

通常のIgMは寒冷凝集の性質を持たないことが多いので、寒冷凝集の性質をもつIgMは異常な性質とみなされます。

抗体は本来B細胞から産生されるので、この疾患の背景にはB細胞が異常増殖するクローン性リンパ腫増殖疾患といったB細胞由来の異常が考えられます。

確かな原因は明確になっていませんが、抗体の量や質、遺伝、環境、その他健康状態など、多くの要因が相互作用し合い、疾患の発症や進行に影響を与えると考えられています。

寒冷凝集素症は稀な疾患であり、女性より男性に多く、高齢者に多いとされています。

寒冷凝集素症の症状と予後

寒冷凝集素症の症状

寒冷凝集素症の主な症状は、溶血によるものと、凝集による末梢循環障害になります。

寒冷凝集素症は発生の経緯から、続発性（二次性）と原発性（一次性）に分類されます。(詳細は後述)

現れる症状の程度は、続発性か原発性か、基礎疾患や基礎疾患の進行度合いなどで変わります。

具体的な症状としては、

寒冷凝集素症の発症が、基礎疾患となる悪性リンパ腫や悪性腫瘍などに関連して発症する場合もあります。

その場合は、上記の溶血と凝集による症状の他に、基礎疾患の症状が現れることもあります。

寒冷凝集素症の予後

寒冷凝集素症の予後は、続発性か原発性かで異なります。

特定の感染症の罹患後に発症となる続発性の場合は、急性な臨床経過を辿ります。凝集素となる抗体IgMは発症後 2～3 週でピークとなり、その後消退すると再燃はしません。

悪性リンパ腫や悪性腫瘍が寄与していると考えられている原発性の場合は、慢性な臨床経過を辿ります。経過の長さとしては非常に変動が大きく、数ヶ月から数年以上です。

このように変動が大きくなる理由には、基礎疾患となる悪性リンパ腫や悪性腫瘍の種類や進行度、さらにはそれらの疾患の治療の成果に大きく依存するからです。

ただし、原発性の寒冷凝集素症は基本的に高齢者に多く予後は楽観できないものの、自然寿命を著しく短縮するとは考えにくいとする報告もあります。

寒冷凝集素症の診断と分類

寒冷凝集素症の診断

厚生労働省が出している自己免疫性溶血性貧血診療の参照ガイドでは、診断までの流れを以下のように示しています。

直接クームス試験で陽性、寒冷凝集試験において低温で赤血球の凝集が認められると確定診断となります。

寒冷凝集素症の分類

寒冷凝集素症は、発生の経緯から、続発性（二次性）と原発性（一次性、特発性）に分類されます。

寒冷凝集素症の治療法

寒冷凝集素症の治療において明確な標準治療は確立していません。貧血や抹消循環障害などの症状や、患者の全身状態に応じて治療を選択することになります。

治療方針は大まかに続発性か原発性かで異なりますが、共通して寒冷の回避が非常に重要となります。

続発性寒冷凝集素症の治療

原発性寒冷凝集素症の治療

寒冷回避を行っても臨床症状を伴う場合は、治療介入が検討されます。

抗補体薬であるスチムリマブは、補体の活性化を阻害する薬剤です。

主には補体の活性化で生じる血管内溶血の治療で用いられますが、補体の活性化が抑制されることで間接的に血管外溶血の抑制にも寄与すると考えられています。

B細胞を標的とした薬剤(リツキシマブ：商品目リツキシマブ)は分子標的薬の一種で、B細胞の無秩序な異常増殖を抑制する働きがあります。これにより抗体の産生量を減少させることを期待しています。

輸血を行う際は十分に加温しながら行う必要があります。輸血によって体内が冷却されると、注入された赤血球と本来からある患者の赤血球の両方で凝集反応が生じるからです。